新药（化学药品）补充申请指导原则（征求意见稿）
http://www.cde.org.cn 发布时间：2002/05/27 06:19:36 PM
新药（化学药品）补充申请指导原则（征求意见稿）
起草说明
我们根据《药品管理法》的立法精神，结合目前化学药品补充申请的实际情况，特别是针对近段时间在审评工作遇到的实际问题，参考美国及欧盟有关技术指导文件，起草了本文。应该说，本文还有许多不成熟的地方。在电子刊物上提出本文，目的就是为了广泛听取大家的意见，药审中心也在就此问题进行着相应的讨论。如您对此问题感兴趣请通过我中心的网站，在【在线反馈】栏目以信息反馈的方式将意见回馈审评三部。
第一部分 补充申请的适用范围
药品注册申请获得批准后，原注册申请人根据自身或药品研究、生产、经营、流通和临床使用情况，需要对其药品批准证明文件及其附件中载明的内容进行部分变更，应提出补充申请。
原药品注册申请时所提交文件或技术资料在实际生产或使用中已发生某些变化，该变化虽未列入药品批准证明文件及其附件，但可能导致该药品质量、安全性、有效性发生变化的，原注册申请人也应提出补充申请。
申请人应根据补充申请的内容，参照药品注册有关的规定，提交相关的注册证明文件及技术资料。
补充申请根据其具体内容的不同，可分为需进行技术审评的补充申请和只需有关药品行政主管部门审核批准或报备的补充申请两大类。
第二部分 需要进行技术审评的补充申请技术要求
应详细陈述补充申请的内容及理由，提供变更的依据及详细实验资料。应根据补充申请内容，提交相应的原注册申请技术资料，以利于审评。
1修改原料药生产工艺
除非有充足的理由，否则不鼓励修改原料药的生产工艺。
这种改变涉及修改中间体或成品生产工艺。改变工艺后产品物理性质（如溶解性、晶型、粒度等）不得改变，产品质量不得降低，质量标准应与原产品一致，杂质水平不得增加，不得有新杂质产生。如有新杂质检出，应对安全性进行进一步评价。
1.1仅涉及中间体的生产工艺改变
应说明改变工艺的理由。提供改进后的详细工艺，说明其研究背景、依据并附参考文献。提供反应终点控制方法及主要中间体质控方法，并提供相应的数据或图谱。对工艺过程中可能产生或夹杂的有关物质或其它中间产物，应说明其检测方法和控制限度。改进后的工艺应避免使用ICH分类中的第一类溶剂，限制使用第二类溶剂。如果工艺中使用了这些溶剂，在成品中应对其残留量进行检查，并规定其限度。该生产工艺应符合中试规模要求，一般每批号原料药的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。
应注意考察改进工艺对产品质量的影响（主要是有关物质的种类及量的变化等），并提供详细研究资料。提供三批样品自检报告。
1.2 涉及成品生产工艺的改变
应说明改变工艺的理由。提供改进后的详细工艺，说明其研究背景、依据并附参考文献。应避免使用ICH分类中的第一类溶剂，限制使用第二类溶剂，如果工艺中使用了这些溶剂，在质量标准中应规定其残留量检查。使用第三类溶剂应在成品中对其残留量进行检查，酌情订入质量标准中。
应提供改变工艺后产品的结构确证资料。提供改变工艺前后质量研究（溶解性、晶型、有关物质的种类及数量等）详细资料。提供三批样品的自检报告及省级药品检验所的检验报告。如改进工艺前后产品理化性质及生物学性质一致，可免报稳定性实验资料；否则，应提供详细稳定性实验资料。
2 修改制剂处方
制剂处方改变包括辅料比例、规格及种类的改变。新使用的辅料应与主药不发生相互作用，不影响制剂质量标准各项目检查和测定，不影响体内药物动力学行为，不降低产品疗效，不产生新的安全性问题。
鉴于制剂的剂型较多，在此未将全部剂型处方改变的技术要求逐个列出。本文主要对口服固体制剂进行讨论。涉及其他制剂处方改变时，可参考本文有关要求，并根据该制剂自身特性要求，详细说明原处方存在的问题及原因，提供新处方的筛选资料、质量研究资料、稳定性实验资料，必要时应考虑进行药理毒理实验及临床研究。
2.1对产品质量和性能可能不产生明显影响的改变
按处方重量百分比计算，填充剂改变范围为±5%，崩解剂中淀粉改变范围为±3%，其他为±1%，薄膜衣改变范围为±1%，各辅料改变总和应不大于5%。
增加、删除色素、矫味剂或采用其他色素、矫味剂替代，也属于此范畴。新使用的色素、矫味剂功能及特性应与原物质一致，应符合药用要求，对质量标准各项检查不得产生干扰。
应提供三批样品自检报告及影响因素实验资料。
2.2对产品质量和性能可能会产生影响的改变。
按处方重量百分比计算，填充剂改变范围为±10%，崩解剂中淀粉改变范围为±6%，其他为±2%，薄膜衣改变范围为±2%，辅料改变总和应不大于10%。这种改变包括辅料级别和（或）规格改变（辅料种类没有改变）。也包括非释药控制性辅料种类改变，但这种改变不引起药物释放速度及模式发生明显变化。
应提供详细处方筛选资料。普通制剂改变前后样品溶出曲线应一致。缓释制剂应对改变前后样品在三种不同介质中溶出曲线进行比较，溶出介质可选用水、0.1N HCl、药典规定的pH4.5、pH 6.8的缓冲液。延迟释放制剂应对改变前后样品在0.1N HCl（2小时）、随后在PH4.5-7.5缓冲液中溶出曲线进行比较。应提供三批产品3个月加速实验资料。提供三批样品自检报告及省所检验报告。
对于治疗指数宽的药物，此类改变不需要进行人体生物等效性实验。对于治疗指数窄的药物（详见附3），应提供人体单剂量生物等效性实验资料；如果已经有确定的体内外相关存在，可以申请免除生物等效性实验。如实验结果显示处方改变前后产品不生物等效，应考虑进行临床试验。
2.3对产品质量和性能会产生明显影响的改变
按处方中重量百分比计算填充剂、崩解剂等辅料改变超出2.2规定的范围，辅料改变总和大于10%。这种改变包括释药控制性辅料种类改变。
应提供详细处方筛选资料。应重新进行质量研究，改变前后制剂药物溶出或释放曲线应一致。如改变处方后出现新杂质，应研究杂质的毒性，判断产品的安全性是否可以接受。应提供三批产品6个月加速实验及室温留样资料，对于稳定性较好的产品，有效期可参照原产品制定。提供三批样品自检报告及省所检验报告。
应提供单剂量人体生物等效性实验资料。如果已经有确定的体内外相关存在，可以申请免除生物等效性实验。如实验结果显示处方改变前后产品不生物等效，应进行临床试验。
3 修改制剂生产工艺
修改制剂生产工艺包括制剂生产设备、工艺流程及生产工艺的改变。改变工艺应不影响体内药物动力学行为，不降低产品疗效，不引起新的安全性方面问题。
3.1 改变生产设备
包括改变设备的设计及操作原理。
应明确生产设备改变情况。普通制剂改变前后样品溶出曲线应一致。缓释制剂应对改变前后样品在三种不同介质中溶出曲线进行比较，溶出介质可选用水、0.1N HCl、药典规定的pH4.5、pH 6.8的缓冲液。延迟释放制剂应对改变前后样品在0.1N HCl（2小时）、随后在PH4.5-7.5缓冲液中溶出曲线进行比较。应提供三批产品3个月加速实验资料。提供三批产品自检报告及省所检验报告。
3.2 不改变生产设备
3.2.1对产品质量和性能不会产生明显影响的改变
包括改变生产设备操作参数如物料混合时间及速度等。
应明确工艺改变情况，口服固体制剂应提供改变前后样品溶出曲线比较实验资料。提供三批产品自检报告。
3.2.2 对产品质量可能会产生影响的改变
包括产品制造工艺的改变，如由湿制粒法变为粉末直接压片等。
应提供改变前后样品溶出曲线比较实验资料。提供三批样品三个月加速试验资料及室温留样稳定性资料。提供三批产品自检报告及省所检查报告。
对于治疗指数宽的药物，此类改变不需要进行人体生物等效性实验。对于治疗指数窄的药物，应提供人体单剂量生物等效性实验资料；如果已经有确定的体内外相关存在，可以申请免除生物等效性实验。如实验结果显示处方改变前后产品不生物等效，应进行临床试验。
4 修改质量标准
包括修改质量标准中检查方法及检查限度。修改质量标准应不引起产品质量降低或质量可控性降低，不引起新的安全性方面问题。鼓励生产企业参照国内外已上市产品先进质量标准及药典中高标准对质量标准进行修改和提高。
应提供修改质量标准的依据及方法学研究资料。提供三批产品自检报告及省所检验报告。
5 修改有效期
提供三批中试规模产品室温留样稳定性资料，并提供该三批样品申报新药证书/生产时稳定性实验资料进行比较。申请修改已获准生产样品有效期，应提供生产单位样品的稳定性实验资料。
6 增加或改变规格
增加或改变规格应便于临床应用。改变规格后产品质量及稳定性不得降低，产品包装材料应与原规格一致。
提供新规格产品详细处方及制备工艺，并与原规格产品处方及制备工艺进行比较。除辅料用量进行调整外，辅料组成及制备工艺应与原规格产品一致。如涉及处方改动，技术资料要求见”修改制剂处方” 项下。
提供新规格三批产品影响因素实验资料。同时提供原规格产品稳定性资料进行比较。如原稳定性资料提示产品稳定性差，应提供新规格三批产品加速实验资料，有效期可参照原规格产品确定。如新规格产品药物比例/浓度与原规格一致，制备工艺没有改变，或仅是装量改变，可免报稳定性实验资料，有效期参照原规格产品确定。应提供三批产品自检报告及省所检验报告。
7 改变直接接触药品的包装材料或容器
新采用的包装材料或容器与药品内容物应有良好的相容性，应不发生相互作用。改变包装材料或容器后产品质量及稳定性应不降低。
提供新采用的包装材料的质量标准、详细检查方法及检验报告。提供采用新包装三批产品自检报告。提供采用新包装三批产品3个月加速实验资料，同时提供采用原包装产品的稳定性资料进行比较。如原稳定性资料提示产品稳定性差，应提供采用新包装产品室温留样稳定性资料；而对稳定性较好的产品，新包装产品有效期可参照原包装产品确定。
8 修改贮藏条件
提供该贮藏条件下三批中试规模产品的长期留样稳定性实验资料，同时提供原贮藏条件产品稳定性资料进行比较，有效期根据变更后的长期留样稳定性实验结果确定。
9 变更药品名称
应提供国家药典委员会出具的有关证明文件。药品名称允许变更为药典名称，或《中国药品通用名称》（药典委员会编）规定的名称；英文名允许变更为INN名。
10 增加已有同品种进口使用的适应症
提出拟增加的适应症，提供已有进口同品种合法的药品说明书。
11 在原批准适应症范围内修改说明书及包装标签
提供修改的相应依据。
如修改【用法】及/或【用量】，应提供相应的临床研究资料。
12 改变片剂、胶囊、栓剂、阴道栓外形尺寸
改变外形尺寸，制剂处方应不得改变，产品质量标准应与原产品一致。
应提供改变前后产品溶出曲线比较实验资料。提供三批产品自检报告。
如改变外形尺寸的同时处方进行了改动，应根据改变大小提交相应实验资料，具体要求见”修改制剂处方” 项下。
上述补充申请申报资料项目总体要求见附1及附表1。
如补充申请同时涉及本文列出的多项改变，应参照相应的技术要求执行。
第三部分 需要审核批准或报备的补充申请
1 变更生产企业名称
2 原生产企业改换生产地址
3 老药药品生产技术转移
4 申请新药证书副本
5 新生产或新药技术转让生产
6 变更包装规格
7 变更商品名
附1 补充申请申报资料项目
1新药补充申请表
2省级药品监督管理部门的审核意见
3省级药品监督管理部门对其试制现场的考核报告
4 药品生产企业许可证、营业执照复印件
5 药品GMP认证证书
6 药品检验所连续三批样品的检验报告及复核意见
7 补充申请的内容及理由。
8 补充申请的依据
8.1原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及制备工艺的研究资料及文献资料
8.2确证化学结构或组分的试验资料及文献资料
8.3质量研究工作的实验资料及文献资料
8.4稳定性研究的实验资料及文献资料
8.5产品包装材料质量标准及其检测方法
8.6药理毒理资料
8.7人体生物等效性实验资料
8.8 临床验证资料
9 连续三批试制产品的自检报告书
10重新修订的质量标准草案及说明书、包装标签的样稿，附修订说明
11原药品批准证明文件及其附件的复印件
12原注册申报相应技术材料
附3 治疗指数窄的药物
氨茶碱片、缓释片
卡马西平片、口服混悬剂
盐酸克林霉素胶囊
盐酸可乐定片、可乐定透皮贴剂
双羟丙茶碱片
磷酸丙吡胺胶囊/缓释见
炔雌醇/孕酮口服避孕片
硫酸胍乙啶片
甲磺酸异他林吸入气雾剂
硫酸异丙肾上腺素片
碳酸锂片、胶囊、缓释片
米诺地尔片
胆茶碱片、缓释片、延迟释放片
苯妥因钠速释或缓释胶囊
硫酸哌唑嗪胶囊
扑米酮片、口服混悬剂
盐酸普鲁卡因胺片、胶囊、缓释片
硫酸奎尼丁片、缓释片
茶碱片、胶囊、缓释片、缓释胶囊
丙戊酸胶囊、糖浆
divalproex钠缓释片、缓释胶囊
华法令钠片
附4 参考文献
1 中国药典（2000年版二部）。
2 国家药品标准工作手册（第三版）
3 新药研究指导原则
4 ICH有关指导原则
5 欧盟有关指导原则
