对修订药品使用说明书的几点看法
http://www.cde.org.cn 发布时间：2003/07/21 09:56:49 AM
对起草以及审核药品说明书的几点看法
审评四部 王水强
一、背景
说明书是申办人保证医生和患者客观了解药品所起草的重要文件，同时药品说明书的审核，也是审评工作重要内容。现就药品说明书中部分重要内容的起草和审核谈点看法，特别是就在审核过程中发现说明书起草存在的一些问题，同时也希望与申办人就我们审核的一般原则进行交流和沟通。
二、说明书的格式、内容等
（一）说明书的书写格式：
应符合药监局23号令及其实施细则的要求，具体格式如下：
××××说明书
【药品名称】通用名：曾用名：商品名：英文名：汉语拼音：本品主要成分及其化学名称为：其结构式为：（注：复方制剂应写为：“本品为复方制剂，其组分为：”）【性状】【药理毒理】【药代动力学】【适应症】【用法用量】【不良反应】【禁忌症】【注意事项】【孕妇及哺乳期妇女用药】【儿童用药】【老年患者用药】【药物相互作用】【药物过量】【规格】【贮藏】【包装】【有效期】【批准文号】【生产企业】企业名称：地址：邮政编码：电话号码：传真号码：网 址：
（二）说明书内容：
应按照药监局23号令及实施细则的要求，准确书写各项具体内容。
（三）起草修订说明书的一般要求：
明确申报品种的研发、上市状况，按照以下类别采取科学、合理的处理方式。
1、国外尚无同品种生产上市
（1）国内首家开发研制的药品：
应根据具体的药学、药理毒理及临床研究结果，按照药监局23号令及实施细则起草说明书，附送详细的起草说明。
（2）国内已有国产同品种上市：
应参照已批准的同品种说明书进行审核，说明书内容应尽量与已批同品种一致。如进行了药代动力学、临床研究，应结合研究结果对说明书内容进行补充完善，如在临床试验中发现新的药物不良反应，应订入说明书。说明书应处于动态管理之中。
2、国外已有同品种生产上市
（1）尚无同品种进口上市，国内首家研制生产的药品：
可参考：①原创产品在国外上市使用的最新版说明书；②PDR（《Physicians Desk Reference》）、ABPI(《Compendium of Data Sheets and Summaries of Product Characteristics》)、JPR（《Japan Pharmaceutical Reference》）收载的药品说明书；③欧盟批准的SPC（Summary of Product Characteristics）、Product Information等；④其它国外正式上市说明书。
在起草、审核说明书时，应本着科学、合理的原则，为医生、患者提供全面的信息。不得夸大适应症，也不得减少禁忌症、不良反应、注意事项等等内容。
（2）已有同品种进口上市，国内首家研制生产的药品：
参考进口同品种的最新版药品说明书、国外上市的同品种说明书，结合所申报产品的药代动力学、临床试验结果和可靠的相关文献等，对说明书进行规范起草以及审核，如在临床试验中发现新的药物不良反应，应订入说明书。
（3）已有进口及国产同品种上市，国内其它厂家研制的药品：
在此种情况下，应根据进口及国产同品种的说明书，参考国外上市同品种的说明书，结合所申报产品的药代动力学、临床试验结果和可靠的相关文献，对说明书进行全面的审核。
（四）需要特别关注的内容：
在药品说明书的审核过程中，适应症、用法用量、不良反应、禁忌症、注意事项、特殊人群用药等重要项目存在的问题较多，需予以重视。
1、适应症
适应症是使用说明书的最重要内容之一，严格指明了特定药物的适用范围。药品用于特定适应症的有效性必须具有充分的证据，须有充分的临床研究资料支持，并需经过国家药品管理当局审核批准。在说明书的其他部分，不应暗示或建议没有包括在该标题下的适应症或用法（临床用途）。
在药品审评过程中，常见扩大适应症的现象。为保证药品适应症的准确、合理，在起草以及审核说明书时一般应该遵循以下原则：
（1）首家申报在国内上市的药品
根据申报品种在国内进行的临床试验的结果确定适应症。如有多个适应症，则需对每一适应症进行相应的临床试验研究。
对于进口药品，其[适应症]原则上必须同原生产国国家（或地区）药品主管当局批准的说明书一致，且不得超过原研发厂说明书内容，并且要依据其在中国进行的临床试验结果制定。
（2）国内已有同品种经国家药品主管当局批准上市的药品
应以国家药品主管当局批准上市的同品种产品为参比制剂进行生物等效性试验，如申报产品与参比制剂生物等效，申报产品的适应症可与已上市同品种一致，不得多于已上市同品种。
（3）对于原经地方药政当局批准上市的药品
需根据临床研究结果对适应症予以重新审核。对于无临床研究支持的适应症，应进行临床研究证实。确无疗效者应予删除。
2、用法用量
必须说明推荐的剂量和常用的剂量范围，如果必要的话，提供安全性和有效性尚未确立的剂量上限。必要时，必须说明针对每一适应证和特殊人群的给药剂量。说明书中该部分未包含的剂量范围不应在说明书的其他部分暗示或建议。如果已确立并具有临床重要价值，应说明有效和/或有毒的药物和/或其代谢产物的浓度范围，和药物和/或代谢产物治疗浓度窗。当临床上有必要进行治疗药监测时，应提供治疗时药物浓度监测(TDM)方面的信息。说明书的该部分也应说明建议的给药间隔、剂量滴定的最佳方法、常用的疗程和在特殊患者人群用药所需的任何剂量调整（例如，用于小儿、老年人群，或患有肾脏或肝脏疾病的患者）。
3、不良反应
不良反应为一种在任何用药剂量下出现的有害和非预期的反应，此时，药品导致该反应的可能性比较大（即不能排除药品与不良反应的关系）。
在药品使用说明书的不良反应部分，应列出使用该药品及药理活性相同和化学结构相关的药品后出现的不良反应，可以根据器官系统、反应的严重程度、发生频率，或毒理机制，或综合上述情况来进行分类。潜在的致命性不良反应必须阐明。
值得注意的是，说明书中的不良反应并非所申报产品在临床试验中已经发现的不良反应，该项内容应涵盖已上市同品种的不良反应，有时尚需纳入同类产品的不良反应。另外，申办人应随时关注和收集品种的更广泛的、更详细的有关此方面的信息，及时予以补充。
4、禁忌症
在说明书的该部分必须阐述药品不能应用的各种情况，此时用药的危险性明确地超出了其可能的治疗价值（利益）。这些情况包括该药品用于对其有严重过敏反应的患者；某些病人由于特殊年龄、性别、伴随治疗、疾病状态或其他情况等原因，应用该药品具有明显的危害性；或当出现不可接受的严重（危害性）不良反应时继续应用该药品。 已知的危害性和非理论上的可能性应列出（如，假如药品尚未表现出严重的过敏反应， 就不应将其作为禁忌证列出）。假如尚不知道有何禁忌证，应在说明书的该部分说明“尚未发现”。
参考最新研究结果，根据情况将已明确的一些结论列入说明书。如：近年研究发现西地那非（sildenafil，商品名 VIAGRA 伟哥）可明显增强硝酸酯类药物的降血压作用，故在修订硝酸酯类药物的说明书时将该项内容列入禁忌症中。
5、注意事项
需将用药时必须注意而在不良反应、禁忌症部分均未提及的问题一一列出，以及出现这些情况时应采取的对策和步骤。
6、特殊人群用药
此项内容主要包括孕妇及哺乳期妇女、儿童、老年患者用药。应根据国内外已上市的同品种说明书、试验及文献资料等，进行客观、科学、合理的阐述。
……
申报单位在报送说明书的同时，应提供说明书的起草说明，阐述起草各项内容的依据，附送有关参考资料。
