药（化学药品）药学申报资料完整性方面常见问题
http://www.cde.org.cn 发布时间：2002/06/26 08:12:14 PM
新药（化学药品）药学申报资料完整性方面常见问题
审评四部药学组组长 陈海峰
我国新药研发所遵从的法规及技术指导原则主要有：新药审批办法和新药技术指导原则，这也是技术审评依据的法规和原则。鉴于药品的特殊属性，新药研制单位应按照法规、技术要求提供相应的研究资料或文献依据，证明所开发的药物安全、有效、质量可控。
报送新药技术审评部门的资料必须完整、充分，才能使审评人员在此基础上进行科学、公正的评价。申报资料不完整，会使审评无法顺利进行，客观上造成审评周期的延长。
申报资料完整性的含义是：按新药类别不同，研究项目应全面，每个研究项目所包含的内容应完整。
以下是在审评过程中遇到的药学申报资料完整性方面存在的常见问题，希望对申报单位有借鉴意义。
表 化学药品药学申报资料完整性方面存在的常见问题
完整性方面存在的常见问题 举 例
原料药合成工艺
合成路线缺少文献依据 如:某药物合成路线参照2篇国外文献，但均未提供原文复印件，无法对合成路线作出评价。
未说明选择合成路线的理由 如:某药物经碱水解而得，文献报道有三种水解条件，研制单位采用了其中一种，但未说明原因。
工艺流程图缺少或不完整
关键合成步骤缺少反应条件或反应参数 如：某原料药合成参照国外专利，最后一步关键过程需采用阴、阳离子交换法除去其中的电解质，但资料中未提供离子交换树脂型号、洗脱剂种类、浓度、用量等关键参数。
缺少中间体的质控方法，或质控方法过于简单、缺少测定条件及相关图谱 如:仅提供熔点，缺少相应的纯度检查方法，如TLC、HPLC，有些提供了方法，但未说明测定条件及参数，也未提供HPLC图谱。
缺少重要的合成原料来源、合成方法、质控标准 如：某光活性药物的合成，手性中心来自某化工原料，则需严格控制该原料的光学纯度（旋光度或光学异构体的比例）。
结构确证
缺少样品、对照品纯度及有关图谱
未提供结构确证用对照品来源、标签等证明性文件
图谱测试不全，造成结构确证不充分 如：水合物缺少热重分析等必要的测试。未对活泼氢进行确证。未提供C、H、N以外的元素分析结果。对一类药或没有对照品的原料药，未提供C,H-COSY，H,H-COSY、HMQC等测试和解析。
再如：某药热稳定性与晶型密切相关，但研制单位未进行DSC、粉末X-射线衍射、红外等图谱的测试，以至于无法判断其晶型。
缺少图谱测试条件 如：某药物为确定立体构型，进行了单晶X-射线衍射，但缺少必要的测试参数。
解析不全 如：某药物为反式构型，但未对此进行解析说明。
制剂处方工艺研究
缺少处方依据、筛选过程
未提供辅料的来源、标准
缺少相应的国外文献、专利 如：某药物，国外专利指出主药与辅料乳糖存在配伍禁忌，申报资料应提供相应资料。
对湿、热、光不稳定药物未考察制剂工艺对主药稳定性的影响 如：某药对热敏感，但制剂工艺使用60℃干燥整粒，则应考查该工艺前后有关物质的变化情况。
缺少某些关键的工艺参数 如：冻干粉针的制备工艺中，不提供冻干曲线。
质量研究及质量标准
研究项目不全 如：某治疗溃疡的口腔制剂需粘附于创面使用，但未进行粘附力等关键指标的研究。
如：滴眼液未进行pH、黏度、渗透压的研究。
再如：注射用脂质体药物缺少粒子形态、粒径分布等可能影响疗效的关键指标的研究。
检查方法缺少必要的方法学研究 如：有机溶剂未测最低检出量，有关物质未考察溶剂及辅料的干扰、未提供HPLC色谱条件（流动相、波长）的选择依据、未对主要杂质进行结构归属，未使用破坏溶液、中间体考察方法分离度。
缺少必要的图谱 如：有关物质检查研究缺少辅料、空白溶剂图谱。
未提供检查限度依据 如：某药物对光不稳定，制定的原料药及制剂有关物质限度较宽，但未提供充足的理由。
稳定性研究
影响因素试验不全 如：某冻干粉针主药对酸不稳定（易降解），但使用方法拟订为葡萄糖注射液（pH3.2-5.5）稀释后静脉滴注，此时必须考察临床使用的稳定性。
未提供必要的图谱 如：缺少有关物质图谱，或影响因素试验仅提供10天时，加速试验仅提供3个月时，长期留样仅提供12个月时图谱，甚至未提供0月图谱。
某些项目缺少具体数据 如：有关物质检查不提供检测数据，仅有符合规定的结论，无法得到有关物质变化的情况。
申报生产时不提供中试产品的稳定性数据，无法确定有效期 此种情况较常见，建议申报单位尽可能提供足够长时间的中试产品稳定性结果。
