国外上市口腔崩解片剂特性及相关文献分析
http://www.cde.org.cn 发布时间：2002/05/22 04:38:42 PM
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????????????????????? 审评四部药学组 吕东
从美国、英国以及瑞典上市的口腔崩解片剂来看，主要有以下几个特点值得加以注意：
1、主药中既有水溶性药物也有难溶性药物，由此可看出，虽然部分中文文献从主药的溶解性角度将该类剂型分类为口腔速崩片和口腔速溶片，但在国外并未加以细分，而是统称为“Orally disintegrating tablets”或“Rapidly disintegrating tablets”（FDA已单独确定了Orally disintegrating tablets剂型），因此，按此剂型申报新药有一定依据，剂型可直接翻译为“口腔崩解片”。
2、本类制剂的商品名一般均在其普通片剂的商品名后添加一显示本品口腔崩解特性的词缀。而普通片剂从适应症来看涵盖了过敏、消化、精神神经、心血管、肌松药、肿瘤止吐药等方面，由此可知，本类制剂并非针对某些特定适应症而研发（可能仅对于吞水即呕的癌症化疗病人而言具一定的服用优势），而仅作为普通制剂的部分补充，其重点突出在该类制剂可在无水的条件下（或仅有少量水存在）于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，在口腔内应无粘膜吸收，体内行为应与普通片剂一致。
3、由于本类制剂无需以水送服，为达到较好的崩解效果，一般要求主药含量要小，总片重也应较小。从FDA批准产品的规格上可得到证实。因此本类制剂在主成分的选择范围相对较窄。
4、该类制剂处方中基本采用了明胶、甘露醇和矫味剂，另加以部分其他辅料。另查阅相关文献中也可见明胶、甘露醇、矫味剂等为该类制剂首选辅料，因此在研发该类制剂时，处方首要应考虑以上辅料。
5、FDA上市产品中，制剂工艺基本采取了两种方法：冷冻干燥法（Zydis法）和直接压片法（Orasolv法）。其中Zydis法与普通的冻干方法，例如粉针冻干工艺不同，主要是将主药和辅料定量分装在一定模具中，冻干去水，制得高孔隙率的固体制剂。该法为英国R.P.Scherer公司专利，各制药公司采取委托加工的方式由Scherer公司进行口腔崩解片制备；而Orasolv法亦是采取先以明胶、微晶纤维素包裹主药成小颗粒掩味，加入较多量的甘露醇，另加入少量泡腾剂、崩解剂、矫味剂以及润滑剂，以较小压力直接压片而成。Cima公司拥有该项专利工艺，各制药公司也是采用委托加工的方式由Cima公司进行加工。目前以上两种方法是比较成熟的口腔崩解片制备方法，但均有其特殊性，对工艺条件和设备要求比较高。在国内研发此类制剂的过程中，如仿照上述两种工艺应考虑到专利侵权问题，如另行开发其他工艺则需考虑新工艺的可行性。
6、该类制剂与普通制剂相区别最主要的质控指标为崩解度和溶出度：
崩解度检查文献一般采用两种方法：志愿者口服试验法和药典崩解度检查方法改进法。志愿者口服试验法以服药后的主观感觉为依据，无粗糙沙砾感即为崩解完全；而崩解度检查方法改进法采用不加振摇的崩解度测定法，片剂全部通过10目筛即为崩解完全。在研发时可根据以上方法进行改进后建立专属性更强的崩解度检查法。
溶出度检查则一般采取各国通用药典所收载的普通片剂的溶出度检查方法进行。由于本类制剂要求在体内行为与普通片剂一致，故采用普通片的溶出度检查方法尚属可行。
7、目前国际上因其携带、服用方便而对这一剂型进行了比较深入的研究，FDA也审批了数个此类剂型品种。但应注意到：尽管该类制剂口腔崩解效果比较好，但由于工艺上的特点（冻干或较小压力压片），因此成品的硬度较小，脆碎程度较高，如何在贮存和运输时保证其外观完整性应引起重视（FDA上市产品也针对上述问题从包装等方面进行了改进）。
以下对部分文献所采用方法做一简要介绍，可能会为该剂型的研发提供一定帮助：
Ishikawa等以Eudragit E-100包裹主药形成掩味颗粒，处方中以微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素（8：2）为主要辅料，添加了1%的硬脂酸镁后以适当压力压片后，制得的片剂的口内崩解时间为20秒以内，检查方法为日本药局方13版篮法经过修改后的方法和志愿者口服试验方法，溶出度检查为常规溶出（检查方法为日本药局方13版篮法）。
Sam Corveleyn等以氢氯噻嗪为模型药物，考察了maltodextrin、黄原胶、羟乙基纤维素、各种分子量的明胶、水解明胶、聚乙二醇6000等作为辅料后采用冷冻干燥工艺得到片剂后的崩解和溶出情况：崩解度检查方法为志愿者口服试验方法，崩解时间自7秒至55秒不等，其中水解明胶为辅料制得的片剂崩解时间比较适宜（23秒），且没有在口腔中出现凝胶状物质；溶出度检查为美国药典22版桨法。
Tatsuya等以醋氨酚和维生素C为模型药物，在处方中以微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素（9：1）为主要辅料，添加了部分的球形糖颗粒（例如甘露醇）以适当压力直接压片，形成的片剂的口内崩解时间为15秒以内（检查方法为志愿者口服试验方法），未进行溶出度检查；另还以微晶纤维素和甘露醇为主要辅料直接压片进行了考察，崩解效果也比较理想。
