不久前,美国一家利用生物芯片技术研发的制药公司宣布:它们能在短短三个月的时间内就发现一种新药化合物的先导分子。对于那些正在忍受痛苦的患者们来说,这真是个再好不过的消息了。而这在10年前简直是不可想象的,那时研发一种新药的时间要长达5到10年。
生物芯片技术被美国《科学》杂志评选为1998年世界十大科技突破之一。生物芯片包括基因芯片、蛋白芯片等很多种类,目前应用最广泛、技术最成熟的是基因芯片,也叫DNA芯片。生物芯片对于发现新基因、阐明细胞蛋白质相互作用等基础研究有着非凡的意义,同时,对某些疾病的高效诊断也提供了可能和帮助。癌症、帕金森式综合症、艾滋病、老年痴呆症等疑难病症几乎都与几个基因的突变有关。
在中国,越来越多的生物公司开始涉足这一领域,其中包括北京博奥、5家上市公司拥趸的上海联合基因和深圳微芯等公司,甚至连生产保健品的深圳益生堂公司也在转向投资基因诊断芯片。 但对于它们的投资者来说,现在却看不到短期盈利的希望,相反,却有很多质疑的声音传来。特别是对基因诊断芯片,人们怀疑医院和患者是否有勇气和实力抛弃过去虽然耗时长但价格低廉的传统诊断方式,而对于用于研究和药物筛选的基因芯片、生物芯片,科研单位的资金实力自不必说,那些习惯于收购的大药厂是否能接受研发创新药物的方式呢?
生物科技产业在中国,既被寄予了很高的预期,也受到了相同程度的质疑。有人说担心,生物技术可能成为互联网之后的又一个投资热点,继而成为互联网泡沫之后的下一个泡沫。但生物科技产业在发韧之初就受到的质疑,让我们感到互联网大潮来临时不曾有过的审慎。这使我们相信,对生物科技的关注不大可能引发“非理性的繁荣”。与此同时,刚刚兴起的生物科技产业也呈现出不同于互联网产业的商业生态。
两家谨小慎微的Startup和其他很多生物科技公司一样,博奥生物芯片公司的出现也是由一批海归博士促成的。他们的灵魂人物名叫程京,曾在美国《科学》杂志上发表过关于生物芯片的文章。1998年,他和同事在美国创办了腾龙公司。此后,由于看到生物芯片在中国蕴藏的巨大市场,他成功地发动了一批平均年龄在39岁左右的各擅专长的海外华人科学家共同回国创业,在这批人中就有后来任深圳微芯首席科学官的鲁先平。
鲁先平当时正在两家美国生物公司任研发部主任,他和程京等人为回国一事展开了认真的讨论。这一讨论一直持续到2000年初,程京回国就有关生物芯片的问题给中央领导讲课。事后,程京打电话给鲁先平说:“也许我们现在可以把大家组织起来,在药物筛选方面做个公司了。”当年3月,程京拟好商业计划书后,一群心情激动的科学家们在美国圣地亚哥开会讨论,正在欧洲出差的鲁先平也通过电话参加了会议。
事情出乎意料地顺利。2000年6月份,程京回到清华,通过清华企业集团召开了投资发布会,鲁先平传了个幻灯回来,但由于飞机误点,另一个同事代替他做了演讲,下面的投资者反映很热烈。三天后,鲁先平等人回国,他们又和一些严肃的投资者开始接触。
酷爱打排球的鲁先平在那年秋天不得不放弃了这个业余爱好,离开在道琼斯工作的妻子,和同伴们一起回国创业。其时,吸纳了3个多亿资金的博奥正式成立。博奥从一成立就很注意管理团队的合理配置,科学家们负责具体研发,总裁则由熟悉资本运作的人担当。于是,曾任清华同方副总的诸学农成为博奥的总裁,而在一年后成立的深圳微芯在筹备期结束后,也由从美国第一波士顿银行回来的张欣博士担任了总裁职务。
程京等人其实在国外就认真讨论过公司的商业模式问题,他们认为,要有一家公司承担起研发生物芯片的基础工作,但下游必须还有一家公司来直接利用生物芯片技术筛选创新药物,并把专利通过转让给药厂或合作的方式来获利。结果,博奥和深圳微芯分别承担了这两个任务。
深圳微芯刚满一周岁不久。面对办公室里那张“回报股东”的红色标语,管理团队感到无形而巨大的压力。尽管股东们声称已做好了三到四年不赢利的准备,但由于公司正在研发的两类治疗Ⅱ型糖尿病的药物刚刚进入动物试验,而从申报到通过临床至少要一年多时间,鲁先平希望能在上市公司中寻找到共担风险的合作伙伴。除了下一步将进行针对骨质疏松、肿瘤、慢性炎症的药物及中药开发外,深圳微芯还希望能以服务形式获得回报。一种模式是和其他公司共同进行药物的阶段性开发,这是典型的欧美模式。微芯在专利申请后收取一定费用,同时在产品销售中也提取费用;另一种模式是帮助企业进行高通量、多靶点的药物筛选,进行药业的深度开发,还有药物的更新换代、生产工艺的改进等。但现在一切才刚刚开始。
狂躁的联合基因与低调冷静的博奥相比,已拥有员工600多人、下辖10多家子公司、资产规模达到15亿元的联合基因更像是个志得意满的公司。它的每个阶段的成果都无一例外地投入媒体炒作的旋涡中。
在这些新闻中,最值得这家由复旦大学生命科学院毛裕民、谢毅两位教授发起的民营企业夸耀的成果是,他们花了很大财力克隆出几千条人类全长新cDNA,并且同时已向国家专利局申请3700多项基因专利,向国际专利合作组织(PCT)申请了800多项专利,但是遗憾的是,这些发明专利至今没有一项获批准。美国专利局至今已批准了2,000多个基因克隆方面的专利,其实即便是这些批准了的专利,绝大多数离产业化的距离还十分遥远。然而在2001年6月,联合基因却以两条自主产权的基因作质押,获得了上海银行1,000万元人民币的贷款。
关于该公司的另一条新闻是,2000年8月28日联合基因以基因芯片技术作价2.5亿人民币,公司称这一合作创造了中国单项技术作价之最。广东肇庆星湖生物科技股份公司出现金2.5亿元人民币,与之共同成立中国最大的芯片公司,这一合作曾经给作为上市公司的星湖科技带来一时的风光。但是细心的股票投资者发现,这项投资还有一条重要的附加条款,联合基因必须保证星湖科技的投入资金回报率不低于20%,低于此数由联合基因补偿。
联合基因一位人士称,他们从2000年11月开始销售基因芯片,芯片每枚的单价从4000元到1.6万元不等。这之后销量增长很快,每月以50%左右的速度递增,去年上半年光是芯片销售的利润就已经达到1300万元人民币。但这些振奋人心的数字却遭到业内人士的质疑,北京博奥总裁诸学农表示,即使在国外,基因芯片也很少应用到临床,美国FDA也没有认可几个临床应用的基因芯片,那些宣称迅速就可以将临床诊断芯片大规模生产出来的公司都是在自我炒作。另一位去联合基因考察过的风险投资商曾经看过该公司的财务报表,他摇头笑着说:“很不好看。”
精明的扩张
在北京城北边的北沙滩附近,有一家鲜为人知的厂房。工作人员在这里从刚杀死的牛身上取下皮、软骨、血管、肌腱、横隔肌膜等各种组织,经过一个星期的处理后,这些冷冻的器官将被送到北京一些医院做动物试验。也许你不相信,这些组织在一项解决排异性技术的帮助下将用于再造人体器官。这是清源伟业公司正在做的事情。事实上,它仅仅是清华源兴旗下一个很小的合资项目,而清华源兴主攻的目标是治疗恶性肿瘤、心血管等严重疾病的基因治疗药物。
今年40岁的清华源兴CEO杨向阳1988年从清华大学数学系毕业时尚一无所有,但经过近十年个人奋斗后,他在1997年投资近亿元建立了深圳源政药业公司――这是一家生产治疗消化道疾病、炎症的化学药的公司。 3年后,他成功地说服了清华大学企业集团和全兴股份两家巨头,共同将源政药业重组为一家锋芒毕露的生物科技公司――清华源兴。完成这一重组之后,杨向阳还将清华源兴改组为由发起人设立的股份有限公司,进行增资扩股,将股本扩大到1.5亿元。
虽然生物科技还未给这家公司带来正现金流,但它可能是中国产品线拉得最长的生物公司了。该公司声称,迄今为止,他们已经搭建起重组腺病毒技术、基因灭活技术、高效复合型基因疫苗技术、抗体工程技术、克隆和组织工程技术、高效蛋白质表达系统、纳米银产业化技术七大技术平台,每个技术平台将会在今后开发研制出若干个生物新药,治疗领域涉及肿瘤、自身代谢性疾病、糖尿病、肥胖症、老年痴呆症等等。
单靠1个多亿的资金怎么能支撑起这么多产品的研发?其实,学数学出身的杨向阳极会算账,他是通过整合技术的方式来扩大自己的产品线的。他首先通过收购深圳赛百诺基因技术有限公司,获得中国第一个被国家批准进入临床的基因治疗药物――Ad-P53抗癌注射液。同时,在海外广泛寻找拥有生物科技专利的华人科学家,以少量资金投入并怂恿其他风险投资公司一起出资支持其创办自己的生物企业,而清华源兴得到的将是这一专利技术的大中华地区的专利使用权,同时清华源兴也可以利用自己在国内的5个动物试验基地为这些公司节约成本,并为自己积累下数据和技术。而在国内,清华源兴如法炮制,与一批带着技术回国创业的博士共同创建公司,清源伟业就是他们和从美国回来的胡杰博士合作的企业。
当然,最重要的还是先生存下去。这一点杨向阳也毫不担心,他说:我们现在每年靠自己已有的化学药收入就有3000万元。而Ad-P53抗癌注射液二期临床已经做完,明年做完三期就可以上市了。
看来,在国内尚没有任何竞争对手的时候,杨向阳唯一需要担心的就是基因治疗药物的潜在副作用了。在国际上,专家们普遍认为,无论哪一种基因治疗目前都处于初期的临床试验阶段,均没有稳定的疗效和完全的安全性,这是当前基因治疗的研究现状。
既要月亮,也要六便士
英国人说一个人好高骛远时,有一句固定的说法:“一心只盯着天上的月亮,却不知道脚下有六个便士。”英国作家毛姆的名作(《月亮与六便士》)的标题就来自这人谚语。对于有着诱人前景但刚刚起步的生物科技企业来说,常常面临如何处理“月亮”(美好但尚有些缥缈的前景)与“六便士”(眼前实实在在的利益)的关系。
去年10月,一头奇怪的牛出现在深圳高交会上,但不久就死去了。它是绿鹏农科公司培育成功的克隆牛,死亡原因是饲养员喂奶不小心呛到它的肺里。虽然有些扫兴,但绿鹏的专家们还是为克隆牛成功而激动,因为这预示着动物乳腺生物反应器产业化的可能。以转基因动物来生产目标产品,可极大地降低成本和投资风险。有专家算过一笔账,若用其他生产工艺来生产1克蛋白质,成本需800-5000美元,而利用转基因动物只需0.02-0.5美元。国外经济学家预测,大约10年后,转基因动物生产的药品就会鼎足于国际市场,单是药物的年销售额就将超过250亿美元。6年前,注册资金6000万的深圳绿鹏农科就是奔着这个美好的前景而诞生的,但至今仍未到投资回报期。不过短期内,他们把目光盯准的是中国的5.8亿头猪和100亿只鸡。绿鹏的第一个产品是猪生长素,目前三期安全应用阶段已经过了,就等着拿生产批文。这是一种可以提高瘦肉比、节约饲料、改善猪的体形的基因工程兽药,该公司副总张涛说:国家很快就要禁止使用激素类兽药,全国有20000家万头以上养殖场,我们这种蛋白类的药品市场会很大。公司的第二个产品将是一种鸡的疫苗。该公司目前已在北京基地成功地培育出5头转基因羊,其中有4头羊的奶里有这种疫苗的高表达,药物含量达到了产业化的6倍,现在要做的就是继续克隆、扩群。
最后的总是最好的。绿鹏更长期的计划还是利用牛的乳腺生产干扰素、胰导素等人用蛋白药物,他们曾用转基因兔尝试过,虽然兔奶中有药物的高表达,但由于奶汁太少而无法产业化。同时这一项目从克隆技术来说,扩到200头牛就需要投入2000万资金。“风险还在于很难确定动物体内出来的蛋白质和人体内的蛋白质分子结构有没有排他性。”张涛说。出于对大量资金的需求,该公司已和有关证券公司签定了财务顾问协议,正在寻求进入资本市场的渠道。可能的方式一是去香港创业板、国内主板上市,二是购买壳资源。
大卫能打败哥利亚吗?
两周前,创世纪转基因公司总经理助理孔祥文正在略显空荡的办公室里等待着公司第一批抗虫棉的销售报告。这是中国唯一一家和10年前就进入中国的美国孟山都公司展开全面抗衡的公司,公司原总经理方宣均博士刚刚离任,而公司常务副总经理,也就是“双价转基因抗虫棉”的发明人――中国农科院生物科技研究所研究员郭三堆也还在北京。36岁的孔祥文毕业于西南农大,前年应聘来到这家公司。他说:做这样的事情和一个农民做的事情没什么两样,时间太漫长了。
的确,过去很多育种专家一辈子只能选到一两个品种,现在,即使转基因技术大大缩短了选种的时间,但从中试、生产试验到通过也需要4年的时间。同时更令人苦恼的是,由于各地土壤等条件不同,这一育种过程在中国各省都要重演一次,才能培育出适合当地的转基因抗虫棉种。比其他生物公司幸运的是,由国家科技部、深圳东方明珠等公司投资4000万元的创世纪还获得了上千万元的国家资金支持――它承接了国家“863计划”的多项任务。而该公司第一批在去年4月播种的国抗棉种,已于去年11月收获了数百斤棉种,不久销售数字即可传来。对于棉农来说,棉铃虫是种可怕的昆虫,它钻进棉桃,棉桃往往会掉,即使不掉也会影响棉桃的等级,在棉铃虫大爆发的时候甚至会造成绝收。在多年来与农药的抗争中,棉铃虫的生命力越来越旺盛,有的鸡吃了棉铃虫会被毒死,但肚子里灌满了农药的棉铃虫却能够顽强地活下去。
美国的孟山都公司很早就看到了这一市场,于1980年代末进入中国,现在已成立了安徽安岱和河北冀岱两家合资公司,最近还将在湖南成立合资公司。而创世纪公司则通过与海南、江苏、湖北、安徽淮北、河南和新疆等地的种子公司合资成立控股公司的模式与之抗衡。
创世纪的优势还体现在价格上,孟山都的植入一个抗虫基因的“单价保铃棉”棉种每公斤42元,而创世纪植入两个抗虫基因的棉种则仅定位在20-30元左右。但令双方均感困惑的是,事实上,他们在中国市场占的份额仍非常之小,绝大部分市场是被那些假冒伪劣棉种夺走了。为了应对这种局面,财大气粗的孟山都公司在中国电视上做起了广告,内容是一个年轻的外国棉种专家在给中国农民讲课,推荐保铃棉。创世纪公司总经理助理孔祥文说:我们也做过些广告,但效果不佳。他们后来采取的方式是下农村给农民示范,同时通过和一些当地的种子公司合作来推广产品。
这场战争还延伸到了拥有1.2亿亩棉花面积但单产极低的印度,孟山都公司已获得进入印度市场的通行证,而创世纪公司则和印度第二大种子公司合作,向它提供技术,但销售每公斤棉种创世纪公司可提取1美元使用费。但不管怎样,孔祥文也承认:孟山都公司资金雄厚,有强大的科研力量,它的种子越选越好,农民对它也很有信心。
到2001年,世界上转基因食品的栽种面积已达5000万公顷以上,而中国唯一发放了商业化生产许可证的只是转基因抗虫棉。说到商场上小公司与大公司的争斗时,人们常常要讲到圣经中少年时代的大卫王如何用甩石机打败异族的巨人哥利亚的故事。发生在创世纪公司与孟山都公司之间的这场较量会是一个大卫打败哥利亚的故事吗?
中国的生物科技企业将会遭遇许多“哥利亚”。面对技术和资本雄厚的众多的“哥利亚”,在规模上普遍偏小的中国生物科技公司要想生存和发展,既要有少年大卫的勇气,更要有大卫的“甩石机”。
缺席的产业标准
今年1月,在北京一家医院里,一位在半年前眼睛被膨胀水泥烧伤的解放军战士终于能看清电视上的字幕了。他的一只眼睛已经复明。这个结果是得益于一项尚未通过国家药监局(SDA)批准的角膜干细胞移植技术。而在这家医院的另一间病房里,台湾来的一位双腿双脚都不能动的老太太,在自愿接受神经干细胞移植技术治疗一周后,她的一只手可以缓慢地抬起摸到自己的耳朵了。这是北京一家干细胞公司虽未获批准但在病人自愿的基础上进行的两个临床案例。成功的例子似乎给通过干细胞再造人体器官的神话提供了可信的基础。
在1999年美国《科学》杂志评出的世界十大科技成果中,干细胞的研究与应用排名第一,该文指出:“干细胞可用于培育不同的人体细胞、组织或器官,这有望成为移植器官的新来源。如果这种移植手段被人们普遍接受的话,有朝一日,干细胞将能用来治疗人类的各种疾病,包括神经损伤、心脏病、肝脏病等。”但在中国,国家大力支持的仍是早在上个世纪50年代就已出现的用于治疗白血病和各种血液病的造血干细胞技术,去年8月9日,卫生部曾下发227号文件批准在北京、天津、山东、上海、浙江、四川和广东共设置7家脐带血造血干细胞库。而以培育干细胞再造各种人体器官为目标的公司在国内屈指可数。
北京科宇就是其中一家。尽管在美国,干细胞技术还未有一例向FDA申请临床,但这家以北大干细胞研究中心为核心的公司却在最近对外界声称,他们的角膜干细胞技术已经成功通过兔子试验,并向国家药监局(SDA)申请了临床,而这一申请已被受理。但科宇公司的一位负责人对记者说:申报能否被批准,最大的障碍是现在没有标准,因为美国FDA没有接受一例临床申请,尽管我们是领先的技术,但中国都是按FDA来套。
北医基因科技投资公司是北京科宇干细胞公司的最大的股东,它是由重庆一家民营企业和北大医学部在去年合资建立的,在确定以干细胞为研究方向后,它联合其他北大肝病研究所等几家投资者向科宇公司投入了3000万资金,购买了最先进的研究设备、试剂等。科宇的研究方向是利用胚胎干细胞来治疗包括角膜、肝病、糖尿病、神经损伤、白血病等一系列疾病。他们最先在动物试验中获得成功的是角膜干细胞和神经干细胞移植技术。在他们动物试验过程的录像上可以看到:一只因脊椎受重击而导致下肢瘫痪的小老鼠,在科宇研究人员对其进行神经干细胞移植四周后,老鼠恢复了正常。该公司的核心研究人员、北京大学干细胞中心主任李凌松教授说:我们正在撰写关于我们研究成果的学术文章,准备在美国《科学》杂志上发表。而我们最终的目标是建立一个庞大的拥有各种配型的干细胞库。
与此同时,刚从美国赶回北京的徐荣祥教授也宣称,他即将公布自己干细胞原位再生技术的最新研究成果。徐荣祥教授曾在1980年代因发明不需植皮自然愈合的“湿性烧伤疗法”而闻名一时,并以1万元起家创办了自己的企业――美宝环球集团,这家企业生产包括烧伤膏、美容用品等产品。 在1999年干细胞研究热闹起来后,一直与国内传统学术界整体对抗的徐荣祥开始重新审视自己的烧伤疗法,最后他声称自己在用药后的烧伤创面上找到了国际胚胎学上认定的干细胞――角蛋白19型。而在最近,他说自己在美国的实验室进行了进一步的研究,终于发现,通过在人类的胃、肝等器官上激活干细胞可以达到原位再生的效果。但国内的一些干细胞研究专家却对他的研究表示不屑,一位专家嘲讽地说:他去年就说要在美国《科学》杂志上公布研究成果,但现在一直没动静。“标准”缺席的直接后果是“众说纷纭、莫衷一是”。但比这更令人担忧的是,“产业标准”的阙如或稀松,将会给这个极其强调创新的产业形成严重的拖累。
补充材料:
程京:致力生物芯片研发和国际化合作
程京,男,1963年7月出生,1983年毕业于上海铁道大学电气工程系,1992年在英国史查克莱大学获生物学博士学位。之后,分别在该大学和英国阿伯丁大学、美国宾西法尼亚大学医学院进行博士后研究,曾任美国宾西法尼亚大学医学院研究助理教授、美国纳米基因公司资深科学家、首席科学家和首席研究员。1999年受聘为清华大学生物科学与技术系长江特聘教授、博士生导师。
2000年9月,程京博士牵头,成立了北京博奥生物芯片有限责任公司暨生物芯片北京国家工程研究中心,并出任技术总监和主任。到目前为止,公司总注册资本达3.46亿元人民币,已完成多种新型生物芯片及配套仪器设备的设计和研制,申请国际专利27项。采取技术入股的办法,先后在美国加州首期融资800万美元,建立了专门开发用于疾病诊断和药物筛选芯片的腾隆科技公司(AVIVABiosciences);在深圳首期融资7000万港元,建立了从事药物开发的微芯生物科技公司(ChipscreenBiosciences)。在2001年美国DrugDiscovery杂志列出的全世界103家生物芯片公司中,腾隆成为入选的美国西海岸31家公司之一,博奥成为当选的亚洲6家公司中的唯一中国公司。