尽管对昔布类药物风险/利益的衡量迄今尚无定论,但很多从事COX-2抑制剂研究的专家相信,严重的不良反应事件并非意味着一类新药生命的结束。随着研究的深入,将会促进更为安全有效的选择性COX-2抑制剂的研发成功。
笼罩着昔布类药物的心血管不良反应阴霾迟迟不肯散去。
11月13日,按照FDA的要求,美国默克公司在当日出版的英国《柳叶刀》杂志上公开了迄今已在62个国家和地区上市的镇痛药Arcoxia(etoricoxib,依妥昔布)的3项临床试验数据。默克称,Arcoxia临床试验共涉及美国及其他37个国家的约3.47万名平均年龄63岁的关节炎患者,以扶他林(双氯芬酸)为对比药物进行了长达18个月的用药观察。结果显示,两种药物引发心血管疾病的风险相当,表明Arcoxia与万络(Vioxx,rofecoxib,罗非昔布)相比,在心血管疾病不良反应方面已有明显改进。同日,默克在美国心脏学会会议上也公开了此项研究。
然而,上述研究结果却遭到了美国有关专家的质疑。他们认为,该项试验本身存在诸多不合理的地方。一位曾担任过FDA心脏病药物顾问委员会负责人的医学专家指出,试验选择的对比药物为扶他林,而这种药物本身也存在可能诱发心脏疾病的风险。因此,Arcoxia的试验过程存在着“致命缺陷”。
2年前,正是由于心血管安全性的风险,默克在全球范围内召回每年有数十亿美元销售额的镇痛药万络。是时,Arcoxia作为市场补缺者被寄予厚望。遗憾的是,对上述试验结果的批评使得其在美国的上市前景变得不十分乐观,也再度让整个“昔布”类药物的前途蒙上阴影。
新药的质疑
9月12日,“美国医学协会月刊”在其网站上刊登了由FDA药物安全专家格拉哈姆撰写的一篇文章。文章称,默克公司研发的新药Arcoxia对心脏的安全性风险可能与万络一样严重。
“在考虑是否批准Arcoxia的问题时,FDA、学术界、医学研究机构再次面临着放弃常识而随意接受在科学外衣包装下的误导和错误信息的风险。”或许是因为被允许不代表FDA而以个人名义撰文,格拉哈姆在这篇文章中言辞甚为尖锐,但相当一部分专家与他持相同观点。
Arcoxia与默克较早上市的万络以及美国辉瑞公司的西乐葆(celecoxib,塞来昔布)都属于选择性环氧化酶(COX)-2抑制剂,其在美国申请上市的过程可谓曲折。2001年9月,正值此类药物市场风光无限,作为第二代产品,默克欲将Arcoxia也推向市场,遂向FDA提出Arcoxia用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和慢性疼痛的申请。
但9个月后,默克突然宣布,延迟1年向FDA申请Arcoxia上市销售权,原因是FDA要求其补充关于急性疼痛效果和心血管安全性数据,为此将进行一项新的研究。直到2004年年初,默克才重新向FDA递交上市申请。
此间,昔布类药物可能存在的心血管安全性风险已经受到关注。2004年8月25日,FDA公开发布一项研究结果称,大剂量服用万络者患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加了3倍。同时,各国纷纷加强了对此类药物安全性的监控。FDA对Arcoxia的审批也明显严格了。
在2004年10月被要求提供更多的安全性和药效资料后,2006年,默克最终向FDA提交了Arcoxia的完整研究分析报告,希望能通过最后的上市审查。研究称,在引发心脏疾病的风险方面,Arcoxia和传统非甾体抗炎药双氯芬酸相类似。
而此前,研究人员对多项研究结果进行了分析,发现双氯芬酸和低剂量的万络都使心脏疾病的风险增加。这使得人们不免对以此作为对比试验药物的Arcoxia得出的上述针对心血管的安全性结论产生了怀疑。
“类效应”争议
事实上,当初,默克作出召回万络的决定是根据2000年开始的一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究(APPROVe)作出的。此项研究的目的是评估万络对有结直肠腺瘤史患者治疗3年后预防大肠内腺瘤息肉复发的效果。结果表明,万络在服用治疗18个月后引起的心血管事件(如心脏病发作和中风等)的风险和安慰剂相比明显增加。而召回事件也成为一系列后续COX-2抑制剂争议的开端。
在宣布万络被召回两个月后,2项长期临床试验——塞来昔布预防结肠腺瘤和塞来昔布预防自发性腺瘤性息肉研究的初步结果显示,塞来昔布也可增加心血管危险。
与此同时,针对伐地昔布的可能存在的心血管危险,辉瑞进行了一项总共有1500多例进行了冠状动脉搭桥手术的受试者参加的临床研究。在心血管意外的事件(包括心梗、脑卒中、深部静脉栓塞等)中,服用伐地昔布的患者心血管风险高于安慰剂。
据此,一些专家认为,万络存在的心脏病风险问题,其他COX-2药物可能也同样存在,因为所有COX-2抑制剂都会抑制前列腺素I2(PGI2,一种心脏保护物质)的产生,而罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布和依妥昔布的生化性质相似,因此,除非有特别的证据,这类药物都可能存在引致心脏病风险。心血管危险已经成为COX-2抑制剂的“类效应”。
为此,去年2月,FDA对此类药物进行了全面评审,并于2个月后公布了审查结果,要求这类药物的生产厂商修改其标签和说明书,增加1个带框的警告,以向消费者提供更多与使用此类药物相关的心血管和胃肠道不良反应风险的可能性信息。
当然,也有专家否认“类效应”的存在。美国哈佛大学医学院的西蒙教授就认为,分子结构、药动学和药效学不同对心血管的安全性影响也不尽相同,需要通过进一步研究来澄清这一问题。
利益与风险的考量
自20世纪90年代以来,寻找选择性COX-2抑制剂成为非甾体抗炎药研发的热点,但是之后发现的危险不良反应却像幽灵一样左右着其未来命运:如果“类效应”的假设成立,可能意味着给这类药物的应用和研发判了死刑。正如科学家的比喻,“如果发表心血管危险是COX-2抑制剂的‘类效应’的全球性声明,这将使监管机构不再考虑放行此类还在审查中的药物”。
因此,人们必须对昔布类药物的风险与利益究竟哪个更大作出评价,而观点自然而然分成两派。
例如,据国外媒体报道,英国药物与治疗公报(DTB)认为,COX-2抑制剂的潜伏危险已经远远超过它们的有效治疗作用。这种情况很难让人不对昔布类药的任何适应症不产生怀疑。“就目前的证据没有资格证明昔布类药会比传统非甾体抗炎药更为安全。”