关键词： 生物技术 许可协议
大多数生物技术行业的分析师们近来一直持续关注着该行业越来越少的资本流入。但是如果你看一下许可交易的话，你就会发现一些导致资本减少的关键原因。
德勤（Deloitte Recap）回顾了今年上半年生物技术行业的许可交易，总金额达到了88亿美元，其中包括64亿美元公开的里程金。这个数字比去年同期下降不少，去年上半年的交易金额为136亿美元，其中宣布的里程金为83亿美元。而2010年上半年，全部交易金额达到了143亿美元。
在6月底的关键时刻，有好几笔交易成交。特别是，阿斯利康（AstraZeneca）与施贵宝（Bristol-Myers Squibb）就糖尿病药物达成的35亿美元的交易。这个药物是施贵宝之前以70亿美元收购Amylin而获得的。这个交易将今年上半年的并购交易总额推至125亿美元。但即使加上了这个最后的大买卖，今年头6个月的许可交易额还是落后于2011年同期水平。
如果去除阿斯利康的这笔大交易，今年上半年的平均交易额比去年同期下降非常多，只有1.3亿美元。而两年前，即使是20大交易的最后一名，交易额也超过了3亿美元。
德勤的高级生物技术分析师Chris Dokomajilar说，“绝大多数交易在去年就达成了意向”。随着大药企热衷于补强（bolt-on）交易，更多的交易从外部授权转向并购。在今年已经完成和正在进行的交易中，我们可以看到这一趋势在持续。而随着对资金的其他需求，生物技术行业的交易热点正由授权协议转回并购交易。
“我认为交易将变得越来越小”，Dokomajilar补充说，“但是交易中的绝大多数将带有里程金。”
对于购买方而言，制药公司更关注于这些交易的总价格。而生物技术公司则为了获得更多的前期款而甘愿放弃后期更多的收入。这使得授权交易的前期款金额相对稳定，而后期潜在的里程金则不断地减少。
Dokomajilar说，“对于绝大多数生物技术公司来说，是不会考虑IPO的。作为卖方，他们希望通过交易获得未稀释的资本。所以，他们愿意牺牲里程金来换取更多的前期款。卖方显得更加现实，他们不会接受过分膨胀的交易。”
对于买方来说，“有一个趋势就是大药企希望用更少的钱获得更大的控制权。他们必须证明在研发上的花费是合理的。”作为结果，我们正在看到越来越少的覆盖广泛的交易，而更倾向于就单一产品的交易，这样制药公司可以非常清楚地知道这笔交易是成功的还是失败的。
Dokomajilar还说，任何时候这种交易趋势的变化都不会很快，这种买方市场反映了交易正在“回归现实”。“我们所需要看的是传统的风险资本加入到这个变化中来”。
但是这一趋势并不被风投看好。——John Carroll，FierceBiotech首席编辑
出让方：施贵宝（Bristol-Myers Squibb）
获许可方：阿斯利康（AstraZeneca）
交易金额：35亿美元
前期款：在施贵宝完成了53亿美元对Amylin的收购后，阿斯利康将支付34亿美元
里程金：1.35亿美元
阶段：产品组合
日期：6月29日
五年多前，施贵宝和阿斯利康就几个2型糖尿病药物开展过研发和商业化合作：安立泽Onglyza（沙格列汀saxagliptin；DPP-4抑制剂）；Kombiglyze（沙格列汀和盐酸二甲双胍的缓释剂）和Forxiga（dapagliflozin；SGLT2抑制剂）。
现在这两家公司将继续就Amylin的糖尿病药物组合进行合作，这些药物包括：GLP-1激动剂百泌达Byetta（艾塞那肽exenatide）注射液和Bydureon（注射用艾塞那肽缓释混悬剂/艾塞那肽2mg粉末和长效注射用混悬剂溶剂），这两个药物都一再欧洲和美国获批。合作还包括候选药物的管理，包括给药设备和剂型的改进；以及瘦素类似物Metreleptin，目前FDA正在对该药治疗糖尿病和/或患有罕见遗传型或获得性脂肪代谢障碍患者的高甘油三酯血症的适应症进行审评。合作药物还包括胰岛淀粉样多肽类似物Symlin（醋酸普兰林肽pramlintide acetate）注射剂，这个药物已经被FDA批准用于通过用餐时胰岛素治疗血糖控制不佳的1型和2型糖尿病患者。
在支付给施贵宝1.35亿美元的基础上，阿斯利康还可获得就合作的关键战略和财务决策上平等的控制权。
出让方：Galapagos NV
获许可方：雅培（Abbott）
交易金额：13.5亿美元
前期款：1.5亿美元
里程金：12亿美元
阶段：II期临床
日期：2月12日
雅培将自己一拆为二，制药业务使用AbbVie的名称，而这家公司正在累积处在晚期阶段的在研药物。这个交易的对象是GLPG0634，一个JAK1抑制剂，Galapagos开发这个药物用于治疗类风湿关节炎和其它自身免疫疾病。JAK，或称Janus激酶，是一组激发自身免疫疾病的酶。若Galapagos的这个药物在II期临床的研究数据不错，雅培将另外支付2亿美元，以及数十亿美元的潜在里程金。
出让方：Endocyte
获许可方：默沙东（Merck）
交易金额：10亿美元
前期款：1.2亿美元
里程金：8.8亿美元
阶段：III期临床
日期：4月12日
一旦涉及到晚期临床阶段的肿瘤药物交易，你就不得不花钱玩了。EC145（Vintafolide）就是一个处在晚期临床阶段的卵巢癌候选药物。默沙东表示，这个药物证实它在寻找的癌症药物，Endocyte正在开发的伴随诊断可以帮助确定对该药物最可能产生应答的患者。Endocyte表示，用不了几个月，它就将向FDA提交这个药物的上市申请。这个药已经在欧洲获得了孤儿药地位。
出让方：Forma Therapeutics
获许可方：勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）
交易金额：8.15亿美元
前期款：未披露
里程金：7.5亿美元
阶段：药物发现阶段
日期：1月12日
勃林格殷格翰与Forma的这个交易使两者建立一个深入的研发合作。Forma计划在4年内专注于多个肿瘤靶点。两家公司已经开始对付一些棘手的癌症。
出让方：Forma Therapeutics
获许可方：杨森（Janssen，Johnson & Johnson）
交易金额：7亿美元
前期款：未披露
里程金：未披露
阶段：药物发现阶段
日期：1月12日
与勃林格殷格翰达成交易后不久，Forma表示它已经与强生签署了另外一项肿瘤代谢机制方面的交易。Forma位于波士顿地区，有大约100名员工，该公司的CEO Steve Tregay期望依靠来自于源源不断的合作交易，获得收入，给予投资者早期的回报。
出让方：Xenon
获许可方：基因泰克（Genentech）
交易金额：6.46亿美元
前期款：未披露
里程金：未披露
阶段：药物发现阶段
日期：1月12日
这是Xenon与大药企之间的第6项交易。这家加拿大生物技术公司将于基因泰克合作开发新的疼痛药物以及筛选特定患者的诊断产品。这笔交易的前期款未予以公开，不过所有关于这个交易以公开的数额总价值为6.46亿美元。
出让方：Threshold制药
获许可方：默克（Merck KGaA）
交易金额：5.5亿美元
前期款：2500万美元
里程金：5.25亿美元
阶段：III期临床
日期：2月12日
这个协议是关于TH-302的，Threshold将保留该药物在美国共同推广的权益。当前，这家生物技术公司有8个TH-302的临床研究正在进行中，包括胰腺癌的II期临床和软组织肉瘤的III期临床。当TH-302在肿瘤组织中遇到低氧水平时，会被激发，与其它药物一起，对靶点进行攻击。
出让方：Celgene
获许可方：Inhibrx
交易金额：5亿美元
前期款：未披露
里程金：未披露
阶段：临床前
日期：6月27日
Inhibrx是谁呢？在行业内没多少人知道这家位于La Jolla的生物技术公司。不过对于Inhibrx来说，低调的日子可能就要结束了。它的新伙伴，Celgene与它就一个抗体药物达成了大额的交易。
出让方：Thrombogenics
获许可方：默克（Merck KGaA）
交易金额：4.9亿美元
前期款：9800万美元
里程金：2.74亿美元（包括1.18亿美元的研发经费）
阶段：已提交NDA/BLA
日期：3月12日
ThromboGenics有个宏伟的计划，自己在美国上市Ocriplasmin。它之前与前一个美国合作方爱尔康（Alcon，现为诺华的子公司）达成了9800万美元的交易。Ocriplasmin是治疗有症状的玻璃体黄斑粘连（VMA）的药物。
出让方：Enanta
获许可方：诺华（Novartis）
交易金额：4.4亿美元
前期款：3400万美元
里程金：4.06亿美元
阶段：临床前
日期：2月12日
几乎每个制药公司都想在炙手可热的丙肝市场里分一杯羹，诺华也耐心地等待着机会。它把赌注压在了Enanta的临床前NS5A药物，交易价格反映了这场游戏的门槛有多高。开发人员正在寻找能够覆盖所有3个基因型的治疗药物，也希望能够发现新的鸡尾酒疗法可以对抗丙肝病毒，并可以不依赖于干扰素消除所有症状。这个研发领域面对着的是数十亿美元的市场，正吸引着生物制药公司蜂拥而入。
出让方：AC Immune
获许可方：基因泰克（Genentech）
交易金额：4.18亿美元
前期款：未披露
里程金：未披露
阶段：临床前
日期：6月12日
就在美国国立卫生研究院（NIH）与罗氏和AC Immune签署了协助开发新的阿兹海默症药物的协议后几周，制药巨头落实又与瑞士生物技术公司AC Immune就抗tau抗体达成新协议。4.18亿美元的价格对于一个临床前期的项目来说，似乎是太多了，但相对于这个药物获批后的市场潜力来说，只是小菜一碟。AC Immune的首席科学官Andreas Muhs 博士说，“抗tau抗体已被证明对阿兹海默症动物模型中错误折叠的Tau具有高度特异性，因此非常适合用来开发作为这个基本的药物。”
出让方：Bionomics
获许可方：Ironwood制药
交易金额：3.45亿美元
前期款：300万美元，外加1200万美元短期现金
里程金：未披露
阶段：I期临床
日期：1月12日
这个交易是针对BNC210，这个抗焦虑候选药物已经获得了一些积极的I期研究数据，并且没有出现苯二氮卓类药物的镇静副作用。这个交易对Ironwood来说标志着一个新阶段，Ironwood正在专注与开发linaclotide，这是一个潜在的慢性便秘药物，目前正在接受FDA审评中。
出让方：Virobay
获许可方：利奥制药（Leo Pharma）
交易金额：3.07亿美元
前期款：700万美元
里程金：3亿美元
阶段：临床前
日期：1月12日
丹麦的利奥制药是专门生产皮肤科药物的公司。该公司就处在早期阶段的口服牛皮藓药物与美国加州的生物技术公司Virobay签署了协议。该药物的I期临床将在今年的最后一个季度开始进行。利奥制药最近表示，它正在寻找更多的皮肤科药物的交易，希望能够获得每年7500万欧元以上的收益。利奥制药称交易方向包括治疗痤疮、红斑痤疮、白癜风，皮肤癌和皮肤科孤儿病的药物。
出让方：Angiochem
获许可方：葛兰素史克（GlaxoSmithKline）
交易金额：3亿美元
前期款：未披露
里程金：2.685亿美元
阶段：药物发现阶段
日期：2月12日
几年前，葛兰素史克明确表示，它看到了自己在罕见病领域光明的未来。今年初，该公司与位于蒙特利尔的Angiochem签署了合作开发协议，共同开发可以突破血脑屏障和治疗中枢神经系统疾病的酶替代疗法（ERT）。这次合作中，Angiochem将开发治理啊溶酶体贮积症（LSD）的酶替代疗法。若葛兰素史克满意于研究结果，它有权扩大交易至新的项目。若葛兰素史克获得了一些LSD的治疗方法，Angiochem将获得3150万美元的前期款、研究经费和其他费用。
出让方：Isis制药
获许可方：Biogen Idec
交易金额：2.99亿美元
前期款：2900万美元
里程金：2.7亿美元
阶段：I期临床
日期：1月12日
Biogen Idec也加入到制药巨头开发罕见病脊髓性肌萎缩症的竞争中，从Isis获得了一个在研的反义药物项目权益。在这个协议中，Biogen将支付给Isis 2900万美元的前期款和最高达4500万美元的里程金，以及2.25亿美元的选择付费以获得这个药物的相关权益。Isis称，一旦有了概念应证数据（Proof-of-concept data），合作双方就将申请监管部门的批准。就在这个交易完成前几周，罗氏承诺以4.9亿美元与PTC Therapeutics就脊髓性肌萎缩症药物进行合作。而诺华也积极地进行自己的这个适应症项目。看起来这个罕见病适应症是新的热点。
出让方：Isis制药
获许可方：Biogen Idec
交易金额：2.71亿美元
前期款：1200万美元
里程金：5900万美元+最高达2亿美元的监管和授权费
阶段：药物发现阶段
日期：6月29日
Biogen今年第二笔与Isis的交易还是专注于罕见病，这次是强直性肌营养不良症1型，这是一种遗传性神经肌肉疾病，有时也成为施泰纳特（Steinert）病。这种遗传病每传一代，疾病就会加重。这种病起因于DMPK基因的缺陷，启动级联反应，关闭蛋白的生成，导致严重的肌肉痉挛、肌肉萎缩和无力。Isis相信采用它的反义技术，可以在关键阶段中断这个过程，使患者不再产生严重的症状。目前在美国、欧洲和日本大约有15万强直性肌营养不良症1型患者。
出让方：FivePrime Therapeutics
获许可方：葛兰素史克（GlaxoSmithKline）
交易金额：2.235亿美元
前期款：未披露
里程金：1.935亿美元
阶段：药物发现阶段
日期：4月12日
FierceBiotech在与FivePrime签署首个协议2年后，葛兰素史克又与该公司签署了第2个协议。在这个协议中，FivePrime将使用其蛋白技术为葛兰素史克开发新的呼吸科候选药物。而葛兰素史克将拥有6个新的哮喘和慢性阻塞性肺炎在研药物的独家权益。FivePrime拥有众多的制药公司合作伙伴，其中包括辉瑞和强生。
出让方：BioDelivery Sciences
获许可方：远藤制药（Endo Pharmaceuticals）
交易金额：1.8亿美元
前期款：3000万美元
里程金：1.5亿美元
阶段：III期临床
日期：1月12日
虽然BioDelivery的止痛药丁丙诺啡的升级版本在III期临床中没有达到主要终点，远藤仍然就这个药物与该公司达成合作。原因是一些迹象表明，该产品可能会在之后的后期临床研究中获得成功。BioErodible MucoAdhesive夸耀该产品使用了一个新的药物传递方法来释放主要的成分。现在BioDelivery负责临床工作，而远藤负责向监管部门申请获批。BioDelivery称，临床研究的失败是由于安慰剂组异常的高应答。现在该公司的研发团队正在进行再一次的测试。
出让方：Genmab
获许可方：诺华（Novartis）
交易金额：1.75亿美元
前期款：200万美元
里程金：1.73亿美元
阶段：药物发现阶段
日期：6月12日
诺华获得了Genmab正在开发的双特异抗体，这些抗体针对两个疾病靶点，疾病的名称没有透露。现在双特异抗体抗体已在临床上清楚地显示了强大的疗效，所以公司正在转向开发新的更好的此类抗体。诺华将获得第一手有关Genmab的DuoBody平台的信息，并采用该技术开发抗体药物偶联物（ADCs）。
出让方：MannKind Corp.
获许可方：Tolero制药
交易金额：1.3亿美元
前期款：未披露
里程金：未披露
阶段：临床前
日期：4月12日
Tolero获得了全球范围内独家开发和商业化MannKind的新型BTK（Bruton‘s酪氨酸激酶）药物，该产品用于治疗血液系统恶性肿瘤和炎症性疾病。Tolero的总裁Dallin Anderson表示，“BTK是当前肿瘤学领域最令人兴奋的治疗靶点之一，我们觉得针对BTK的合作可能会发现一些现在还没有认识到的新的创新性应用。”
原文链接 FieceBiotech John Carroll
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